但利托那韦会与多种药物发生相互作用，引起不良反应，而这些药物当中就包括了老年人以及慢性病患者的常用药。

图1 Jo Cameron的自拍（图源：伦敦大学学院）她也经常受伤，比如在烤炉上烫伤自己的胳膊，然后闻到了烧焦的肉味，才开始意识到自己的皮肤被灼伤了。痛苦是人生永恒的议题，也催生了无数直击人心的文学创作，但它真的是必要存在的吗？一直以来，这样一种说法广为流传：苦难是人生的财富，因为宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。

耶鲁大学心理学教授、《反对同理心》一书的作者Paul Bloom也从Cameron身上看到了他一直以来坚持的理论：不需要同理心（empathy），即不需要对别人的痛苦感同身受，仍然可以快乐而充满同情心（compassion）地帮助别人。当她被学生吐口水或盗窃时（Cameron曾是一名特殊教育教师），也并不生气。在Cameron的回忆里，她已过世的父亲生前从未使用过任何止痛药，Cameron怀疑，FAAH-OUT突变遗传自她的父亲。对Cameron及对照组的衍生成纤维细胞进行转录组学分析发现，Cameron表现出797个基因上调，348个基因下调，其中某些基因产物组参与了WNT诱导的信号传导、伤口愈合、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信号传导和 G 蛋白信号传导。但不同于其他FAAH基因突变的人，Cameron的疼痛阈值高得惊人，这说明她身上还有其它因素在起作用。

但FAAH-OUT是表达的，就像我曾经采访过的一位生物化学家所比喻的那样，假基因就像森林里偶然发现的生锈汽车，在Cameron的例子里，钥匙启动点火开关，汽车启动了。FAAH-OUT的表观遗传沉默也导致FAAH-OUT和FAAH表达水平降低，说明，FAAH-OUT转录有助于FAAH以正常水平表达，FAAH-OUT的产物可能类似于增强子lncRNA，可调控上游基因的表达。组织Treg细胞能够与微环境中的各种免疫或非免疫细胞进行动态交流，因此能够发挥多种功能，如调节局部和全身新陈代谢，加强对微生物群的耐受性，调节组织再生以应对损伤等，从而在各种情形下保护组织稳态。

通常认为Treg细胞主导了这种转变，这对于伤口愈合具有关键作用，可减少组织损伤和纤维化。这是由于，Treg细胞在肠道中被特定食物和细菌产生的抗原所激活了，否则Treg细胞将仍处于初始的静息状态。令人惊喜的是，这一机制在其他形式的愈合中也起到作用。03肠道微生物促进Treg细胞在肌肉中聚集，抑制炎症因子IL-17生产为了弄清楚Treg细胞在肌肉修复中所起的作用，研究人员使用了缺乏RORγ+ Treg细胞的基因工程小鼠。

TCR测序的方法也证明，在肌肉愈合过程中，小鼠肠道和肌肉中的Treg细胞属于相同的克隆群，再次表明这些Treg细胞起源于肠道并传播到肌肉。02肌肉中表达RORγ的Treg细胞源自结肠这项研究起始于对Treg细胞在伤口愈合中作用的考察。

单细胞RNA测序的结果则表明，肌肉和结肠中表达RORγ的Treg细胞其转录谱存在明显的相似性，进一步佐证了肌肉损伤促使结肠RORγ+ Treg细胞向骨骼肌迁移的合理性。免疫学家Alexander Rudensky评价这项研究说：发现肠道内的免疫细胞群具有全身效应，能够影响其他地方发生的生理和病理生理过程，这显然是一个重要的研究课题。IL-17是一种一种炎症细胞因子，若不能在肌肉再生过程中及时调节IL-17的产生，将会损害肌肉卫星细胞的分化，从而有碍肌肉再生。这种特殊的荧光蛋白能够在特定波段的激光照射下发生不可逆的光转换，荧光颜色由绿色变为红色。

机制难寻，肠道菌群是网友们面对许多无法解释的现象都被归结于这两门学科的调侃，不过，这项发表于Immunity的最新研究The gut microbiota promotes distal tissue regeneration via RORγ+ regulatory T cell emissaries指出，如果没有肠道中的细菌，肌肉在受伤后可能无法自行再生。在稳态条件下，结肠中产生的表达RORγ的Treg细胞亚群（和其他亚群）会不断离开结肠，并通过肠外淋巴和非淋巴器官进行重新分布。肠道细菌还会影响受损肌肉的再生？T细胞在其中起到关键作用。结果发现，这些小鼠愈合速度更慢，且出现了纤维化。

此外，IL-17还与自身免疫性疾病和肿瘤发生增加有关，这意味着肠道微生物群可能也在其他炎症性疾病中发挥作用。肌肉损伤3天后，相比移植脾脏来源T细胞的小鼠，在移植结肠来源T细胞的小鼠身上，结肠和肌肉中表达RORγ的亚群所占Treg细胞的比例要大得多。

此外，研究人员还发现，必须是特定的微生物群才能促进Treg细胞的积聚，比如梭状芽孢杆菌可以，而大消化链球菌不能。图1 研究成果（图源：[1]）01Treg细胞在受损肌肉中积聚，将炎症状态转变为抗炎状态调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）是一群负责抑制其他免疫细胞免疫反应的细胞，对于维持自身耐受、避免过度的免疫反应具有重要作用。

研究人员使用单细胞RNA测序分析了受损部位的Treg细胞，并确定了几种类型。在无菌环境中长大的小鼠或在使用抗生素的小鼠身上，肌肉中RORγ+ Treg细胞的积聚降低，伤口不能正常愈合，且出现纤维化。另一方面，肌肉损伤会诱使一些炎症刺激物释放，这促进了表达RORγ的Treg细胞的募集，而那些能够识别肌肉抗原的Treg细胞将优先增殖并保留下来。研究人员采用多种方法确定这些表达RORγ的Treg细胞究竟来自何处：首先，研究人员向Treg细胞耗竭的小鼠注入传统CD4+ T细胞（Tconv细胞）和Treg细胞，结果发现在受损肌肉中检测到了少量的Treg细胞，且这些Treg细胞缺乏RORγ的表达，表明Treg细胞并非在再生肌肉中分化为表达RORγ的亚群。随后，研究人员将来自脾脏和结肠的CD4+ T细胞分别转移到T细胞缺陷的小鼠身上。它为进一步探索肠道中产生的细胞可能影响生理学的其他方面奠定了基础。

由于结肠Treg细胞高度依赖于微生物群，在组织损伤时，必须谨慎判断是否使用抗生素。图2 肠道微生物群通过激活Treg细胞促进肌肉愈合（图源：[1]）研究的第一作者、哈佛医学院的免疫学家Bola Hanna表示：微生物群对我们免疫系统和整体健康的影响超乎以往认知。

使用流式细胞术，他们发现与正常小鼠相比，这些小鼠受伤后的伤口中有更高水平的IL-17。在这一过程中，源自结肠的调节性T细胞依赖肠道微生物向受损肌肉积聚，并保护分化的肌肉干细胞免受IL-17影响。

2023-04-18 17:40 · 生物探索 如果没有肠道中的细菌，肌肉在受伤后可能无法自行再生。但有一类Treg细胞格外特别：它表达一种名为RORγ的转录因子，这是结肠中Treg细胞的标志

为了研究C-CAR031治疗肝细胞癌（HCC）的可行性、安全性和初步疗效，西比曼生物正在浙江大学医学院附属第一医院开展针对晚期HCC的I期临床研究（NCT05155189）。在末次随访中，所有患者的血液中都能持续检测到CAR-T细胞。C-CAR031显示出强大的细胞药物（代谢）动力学特征。在DL2剂量水平，5/6（83%）的患者在C-CAR031治疗后出现肿瘤缩小（中位肿瘤最长径和变化百分比为-41.4%，范围-34%-94.4%）。

3级以上产品相关（或可能相关）的非血液学不良事件（AE）包括一过性的3级AST升高（2/7，28%）。本研究主要目的为评估C-CAR031的安全性和耐受性。

86%（6/7）的患者出现了轻度（1-2级）的CRS。他们的中位既往治疗线数为4线（范围1-6线），中位随访时间为77天（范围67-213天）。

所有7名患者的随访时间都超过28天，符合安全性评估条件。结论：在本首次人体（FIH）研究中，C-CAR031体现出良好的耐受性，并显示出积极的抗肿瘤活性。

未观察到剂量限制毒性（DLT）或神经毒性（ICANS）。经组织学确认GPC3抗原表达阳性且经过全身系统性治疗失败的晚期HCC（肝细胞癌）患者在接受标准清淋处理后，接受C-CAR031单次静脉输注。达到PR的患者到数据在最新的截止日（2023年3月2日）仍然保持持续缓解。结果：截至2022年12月31日，7名患者接受了两种剂量水平（DL1，n=1。

早期临床试验结果显示C-CAR031在具有良好的安全性、耐受性的同时展现出积极的临床抗肿瘤疗效：根据RECIST v1.1和mRECIST标准，在多例晚期肝细胞癌的探索剂量组中3例受试者达到了确认的部分缓解（PR）、2例受试者达到了疾病稳定。研究将继续入组更多患者以确认初步结果。

在当前探索的剂量水平下C-CAR031表现出良好的安全性。根据RECIST v1.1和mRECIST标准，DL2剂量水平的最佳临床反应包括3例受试者达到了确认的部分缓解（PR）、2例受试者达到了疾病稳定1例受试者为病情进展。

4月17日，专注于开发用于治疗癌症和自身免疫性疾病的专有细胞疗法的公司西比曼生物科技（以下简称公司或西比曼生物）宣布，今天在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布了其C-CAR031产品的首次人体（FIH）I期临床试验数据，数据显示由阿斯利康设计的新型靶向Glypican 3（GPC3）的细胞疗法C-CAR031具有良好的抗肿瘤活性。C-CAR031是一种靶向GPC3抗原的第二代自体CAR-T细胞。

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